陈春红医生的科普号

癫痫和睡眠障碍 睡眠是人们日常生活中重要的组成部分，癫痫和睡眠障碍是人们经常讨论的话题，癫痫患者合并睡眠障碍是普通人群的2～3倍，可见癫痫患者的睡眠问题是非常普遍的。癫痫和睡眠之间是互相影响，相互依赖的复杂关系，一方面，睡眠不好可以促使癫痫发作，可以降低癫痫发作的阈值，还可以影响癫痫发作的传播；另一方面，癫痫发作可以影响清醒-睡眠昼夜节律循环，可以影响睡眠结构。一、癫痫对睡眠的影响癫痫患者的睡眠结构是不稳定的，变化的，特别是那些癫痫发作控制不好或者表现为夜间睡眠中发作的癫痫患者。经多导睡眠监测显示，癫痫患者的总的睡眠时间缩短，睡眠潜伏期延长，睡眠呈片断样、睡眠效率减低，睡眠不同阶段的转换增加，睡眠中觉醒次数增多，浅睡眠期延长，深睡眠期缩短。癫痫患者的睡眠障碍常见的有夜惊、梦游、睡眠中混乱的觉醒以及快速眼动睡眠期的行为障碍，以及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征和周期性肢体运动等。伴有睡眠障碍的癫痫患者常常表现为夜间睡眠质量低或睡眠后体力得不到充分的恢复，白天困倦嗜睡，行为紊乱，注意力不集中、多动冲动行为，影响白天的生活学习。 哪些癫痫患者容易伴有睡眠障碍呢？研究显示夜间发作的癫痫、应用多种抗癫痫药物治疗、药物难治性癫痫以及患者存在发育迟缓、智力障碍，这些癫痫患者常常更容易合并睡眠障碍。 此外，抗癫痫药物对睡眠结构也有一定影响，最常见的是白天困倦、嗜睡，如苯二氮卓类药物、苯妥英钠、苯巴比妥。对睡眠没有影响或影响较小的药物如丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪，但抗癫痫药物对每个癫痫患者睡眠结构的影响也不是都一致的。二、睡眠对癫痫的影响大约1/3的癫痫，在睡眠期癫痫性异常放电可被睡眠活化，放电明显增多，一些类型的癫痫或癫痫综合征与睡眠密切相关，如儿童良性癫痫伴中央-颞区棘波，绝大多数在刚入睡不久或晨起欲醒时发作，如果孩子熬夜、缺觉是这种癫痫发作的诱因。另外，常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫，易在夜间睡眠中发作，并且可以夜间连续多次发作，影响睡眠结构。综上所述，癫痫和睡眠是密切相关的，互相影响的，所以对癫痫的治疗一方面是积极控制癫痫发作，另一方面是改善患者的睡眠质量，培养良好的睡眠习惯，这样也助于控制癫痫发作。特别要注意保证充足的睡眠，晚上不要熬夜，养成每日按时睡眠的良好习惯，因为睡眠不足是一个常见的诱发癫痫发作的因素。还要注意睡眠姿势，养成仰卧或侧卧的睡眠姿态，尽量避免俯卧睡姿，特别是夜间发作频繁的患者更应避免。癫痫患者存在睡眠障碍时，由于睡眠障碍能够降低癫痫发作阈值，可能引起癫痫发作增加，因此对于睡眠障碍应查找原因，给于积极地治疗。此外选择抗癫痫药物时应考虑到药物对睡眠的影响，尽量选择对睡眠影响小的药物。

婴儿痉挛症的诊断与治疗 婴儿痉挛症是一种由多种原因导致的发生在婴儿期的癫痫性脑病，是婴儿期最常见的癫痫综合征，发病率 2～5/10000 活产婴儿。起病年龄在2岁之前，高峰年龄4～7个月，1岁前起病者占90%以上，男孩的患病率稍高于女孩。 1841年由英国医生West首次对本病进行描述，所以又称为“West综合征”， 但随着对该类疾病认识的不断深入，现在认为West 综合征应符合更严格的诊断标准，是婴儿痉挛症的一个亚型，即在1岁前起病，临床表现为成串痉挛发作，起病后精神运动发育停滞或倒退，发作间期脑电图为高度失律，因而West综合征是经典的婴儿痉挛征。 婴儿痉挛症的核心症状是痉挛发作，表现为颈部、躯干、肢体突发短暂的肌肉收缩，可分为屈肌型痉挛、伸肌型痉挛、混合型痉挛及微小痉挛。屈肌型痉挛最多见，发作表现为颈、躯干、上肢、下肢屈曲，患儿点头、上肢内收呈抱球动作，然后外展前伸。伸肌型痉挛少见，表现为颈部、躯干向后伸展，上下肢伸直外展或内收动作。混合型痉挛较常见，即表现为点头伴上肢屈曲下肢伸展或上肢伸展下肢屈曲。微小痉挛很少见，症状轻微，可表现为发作性眼偏斜、或轻微耸肩、或局部肢体屈曲内收等。每次痉挛发作持续1-2秒，间隔数秒至数十秒反复发作，少则几次，多则上百次，每次痉挛发作间期患儿可恢复正常，或者哭闹，或反应减慢。少数患儿可有单次痉挛发作。痉挛发作多在困倦嗜睡时或刚睡醒时容易出现。起病以后，患儿逐渐出现精神运动发育迟缓或倒退。婴儿痉挛症发作间期脑电图的典型表现为高度失律，即双侧导联广泛性高波幅慢波，夹杂大量不对称不同步棘波、尖波、多棘波、棘慢波、尖慢波、多棘慢波。有些可表现为不典型高度失律，或仅表现为癫痫样异常放电。痉挛发作期脑电图特征性表现为高波幅慢波或尖样慢波，其上可复合低波幅快波，后期伴有或不伴有广泛性电压衰减。婴儿痉挛症的病因多样，任何可导致脑发育异常或脑损伤的因素都可以导致婴儿痉挛症，主要分为遗传性病因，因遗传物质的缺陷所致（单基因变异、染色体结构异常、拷贝数异常等）；结构性病因，包括先天性脑结构异常（脑发育畸形，如巨脑回畸形、无脑回畸形、灰质异位、脑积水等）或后天获得性脑结构异常（如新生儿低血糖后遗脑软化灶、颅内出血后遗脑软化灶、各种脑炎后脑软化灶等）；代谢性病因，各种代谢性疾病（如苯丙酮尿症、甲基丙二酸血症等）；病因不明性，到目前为止，仍有1/3的婴儿痉挛症患儿经过各种检查不能明确病因。婴儿痉挛症的诊断，首先根据临床表现，2岁前起病，表现为痉挛发作，起病后可出现精神运动发育迟缓或倒退，继而进行脑电图检查，发作间期可见癫痫样异常放电，典型表现为高度失律，发作期脑电图符合痉挛发作特点，符合以上两点即可诊断婴儿痉挛症，下一步进行头颅MRI、血液生化、血尿代谢筛查以及遗传学检查等以明确病因。婴儿痉挛症一经确诊，应尽快开始治疗，以迅速控制痉挛发作，改善长期预后。目前认为促肾上腺皮质激素（ACTH）与氨己烯酸是治疗婴儿痉挛症的首选用药。ACTH是公认有效的一线治疗药物，有效率达60%-70%，氨己烯酸是对于病因为结节性硬化患儿的首选药物，有效率达40%-60%。并且文献报道，从确诊婴儿痉挛症到开始正规治疗的时间间隔越短，患儿对药物治疗的反应越好，对患儿的远期智力认知损伤越小。二线药物为相对广谱的抗癫痫药，如丙戊酸钠、苯二氮卓类药物（如硝西泮、氯硝西泮）、托吡酯、左乙拉西坦、拉莫三嗪，常需较大剂量或多药联合治疗，但效果多数不好或难以持久维持。对于抗癫痫药物治疗仍不能控制的患儿，可考虑进行生酮饮食治疗，即一种高脂肪、低蛋白质、低碳水化合物的饮食疗法，以使体内产生酮体，达到抗癫痫的作用。生酮饮食用于婴儿痉挛症的治疗疗效不一，有研究显示，有效率可达到50%-60%。如果经过上述保守治疗仍不能控制发作的患儿，可考虑进行癫痫外科术前评估，以确定能否进行手术治疗，对于有局灶性病变的婴儿痉挛症患儿，经过术前评估，确定患儿的局灶性病变是痉挛发作的致痫灶，则可以进行病灶切除术，如果没有明确局灶性病变，还可以考虑进行胼胝体切除术，或者迷走神经刺激术治疗，但治疗疗效不一。综上所述，婴儿痉挛症是一种严重损害婴儿智力发育的癫痫性脑病。病因多样，早诊断，早治疗是非常紧迫的，诊断和治疗的延误直接影响患儿的远期预后。

良性婴儿癫痫陈春红国家儿童医学中心（北京），首都医科大学附属北京儿童医院神经内科 癫痫是儿童最常见的神经系统疾病之一，其发病率与年龄密切相关, 婴儿期是癫痫的高发期，2016年发表在Epilepsia 杂志上的一项基于人群的回顾性研究显示，出生后第一年儿童癫痫综合征的发病率，良性家族性和非家族性婴儿癫痫占第二位，并认为实际的发病率可能比以往估计的更为高发［1］，因而良性婴儿癫痫是婴儿期常见的癫痫综合征。婴儿期指新生儿期结束到儿童早期开始阶段，即生后28天～1岁半［2］。良性癫痫的核心特征首先是年龄自限性，即无论治疗与否，癫痫发作到特定年龄可自发缓解，其次是预后良好，在癫痫发作过程中，很少或没有有害后果［3］。因而，良性婴儿癫痫是起病于婴儿期与年龄发育相关的自限性癫痫综合征。 一、良性婴儿癫痫疾病谱良性婴儿癫痫按遗传方式不同分为［4］：常染色体显性遗传和非常染色体显性遗传。常染色体显性遗传按起病年龄分为良性家族性新生儿-婴儿癫痫和良性家族性婴儿癫痫。非常染色体显性遗传包括良性非家族性婴儿癫痫和良性婴儿局灶性癫痫伴睡眠期中线区棘慢波。（1）良性家族性新生儿-婴儿癫痫起病于生后2天～7个月，常见于生后2～3个月，为局灶性发作或继发全面性发作，发作表现为突然反应减慢、双眼凝视或偏斜、发绀、呼吸暂停，可继发全面强直-阵挛发作，发作可较稀少或短期内丛集性发作。发作间期脑电图正常，发作期脑电图多起源于后头部区域。绝大多数患儿癫痫发作于1岁前停止，患儿智力体力发育良好。家族中有类似疾病患者，呈常染色体显性遗传，有不完全的外显率。本病与良性家族性婴儿癫痫在临床表现和遗传特征方面有部分重叠。（2）良性家族性婴儿癫痫起病于生后3～12个月，高峰年龄4～8个月，为局灶性发作或继发全面性发作，发作表现为突然运动停止、颜面发绀、头眼向一侧偏斜，肢体强直性收缩、双侧肢体阵挛抽动，发作多呈丛集性特点，1天内间断发作2次或2次以上，可连续发作1～3天，但发作间期患儿精神反应良好，也无癫痫持续状态发生。发作间期脑电图常常正常，发作期脑电图为起源于顶枕区的快活动。起病前后患儿智力发育良好，绝大多数患儿2岁前发作停止。家族中有类似疾病患者，呈常染色体显性遗传，有不完全的外显率。（3）良性非家族性婴儿癫痫家族中没有类似患者，为散发性良性婴儿癫痫，起病多见于1岁前（3～20个月），为局灶性发作或继发全面性发作，发作表现为双眼凝视、眨眼、发绀、哭闹，可继发全面强直-阵挛发作。发作间期脑电图正常。发作可起源于颞叶，表现为复杂部分性发作，也可起源于中央顶区，表现为局灶性发作继发全面性发作。发作常常呈丛集性特点，抗癫痫药物治疗发作容易控制，预后良好。患儿起病前后智力发育正常。（4）良性婴儿局灶性癫痫伴睡眠期中线区棘慢波本病在良性婴儿癫痫中相对少见，起病年龄4～30个月，高峰年龄13～19个月，发作的主要表现为突然动作停止、口周发绀，还可有反应减低、双眼凝视，但很少有定侧症状及自动症，发作后入睡是另一个主要特征。多数患儿发作稀少，甚至仅有1次，个别患儿有1～2天内反复发作4～5次，发作持续时间1～5分钟，发作常常在清醒期。本病发作间期脑电图有特征性改变，睡眠期在中线区到中央区可见单个或成簇的棘慢波。本病癫痫发作稀少，可自发缓解，因而多数患儿不需抗癫痫药物治疗，患儿起病前后精神运动发育正常，预后良好。约半数患儿有癫痫或热性惊厥家族史。 二、良性婴儿癫痫的遗传学特征良性婴儿癫痫有显著的遗传异质性。既往家系连锁分析确定了染色体区域的责任位点，分别为19q12-13，16p12-q12, 2q24, 1p36.12-p35.1［5,6］。2012年Heron首次［7］报道在17个良性家族性婴儿癫痫家系中发现14个家系有PRRT2基因杂合突变，表明PRRT2基因是良性家族性婴儿癫痫最常见的致病基因，到目前为止，80%～90%的良性家族性婴儿癫痫病例和30%～35%的良性非家族性婴儿癫痫病例是PRRT2基因突变所致［8］，但并不是所有良性婴儿癫痫都是PRRT2 基因突变所致，少部分是由KCNQ2、KCNQ3、SCN2A、SCN8A、CHRNA2 基因突变所致［8-11］，多为遗传性突变，个别有新生突变。但不同的基因之间存在表型差异，如SCN2A是良性家族性新生儿-婴儿癫痫的主要致病基因，KCNQ2、KCNQ3是良性新生儿癫痫的主要致病基因，SCN8A是早发婴儿癫痫脑病的主要致病基因。此外，仍有约10%的良性家族性婴儿癫痫患者，尚未找到明确的遗传学证据，考虑可能存在复杂遗传倾向［9］。PRRT2基因是良性婴儿癫痫的主要致病基因，位于染色体16p11.2，主要在大脑皮质、基底节和小脑呈高表达，编码富脯氨酸跨膜蛋白2，它与大脑谷氨酸突触中的突触蛋白SNAP25相互作用，参与突触囊泡释放神经递质作用，以调节谷氨酸释放。PRRT2基因突变导致功能丧失效应，引起细胞内谷氨酸水平升高和神经元兴奋性增强。PRRT2基因突变的热点突变为c.649dupC（p.(Arg217Profs*8)），为移码突变，见于约80%的PRRT2杂合突变［12］，此外还有截断突变、错义突变、无义突变等，少数为PRRT2基因部分或整体杂合缺失。PRRT2基因遗传方式为常染色体显性遗传，有不完全外显性。PRRT2基因表型谱广泛，主要表型为良性家族性婴儿癫痫、阵发性运动诱发的运动障碍、婴儿惊厥伴阵发性舞蹈手足徐动症，以及少数散发性良性婴儿癫痫。少见表型有间歇性共济失调、偏瘫型偏头痛、阵发性斜颈、热性惊厥、热性惊厥附加症、儿童失神癫痫以及学习困难、智力缺陷等。PRRT2基因突变表型有年龄依赖性特点［13］，即婴儿期表现为良性婴儿癫痫，随年龄增长，青春期、成年期表现为发作性运动障碍或其他发作性疾病，PRRT2基因突变基因型和表型之间未发现明显相关性，该基因突变表型的表达可能受其他基因作用或环境因素影响，而非PRRT2基因突变本身对个体的影响。三、良性婴儿癫痫的诊断及鉴别诊断 诊断家族性良性婴儿癫痫相对容易，因为有明确家族史，结合患儿临床表现、电生理检查以及其他实验室检查，很容易考虑本病，最终根据遗传基因结果确诊。诊断非家族性良性婴儿癫痫，早期非常困难，良性或非良性婴儿癫痫在起病急性期其临床特征及发作症状学没有差异，如果没有有力的遗传学证据，早期很难诊断本病，只能依靠长期随诊观察［14］。有部分良性婴儿癫痫在首次发作期间可伴有轻度胃肠炎，因而此时要与轻度胃肠炎伴良性婴儿惊厥鉴别，后者起病年龄较良性婴儿癫痫晚，多在1岁后发病，在轮状病毒或其它肠道病毒感染导致胃肠炎急性期出现惊厥，胃肠炎不伴有脱水及电解质紊乱，惊厥可在胃肠炎期间发作数次，多表现为全面强直-阵挛发作，随胃肠炎好转惊厥消失，一般不会反复发生。头颅影像学、脑电图以及血液生化等检查均正常，无遗传学异常，无类似疾病家族史。四、良性婴儿癫痫的治疗与预后良性婴儿癫痫是年龄自限性疾病，对于发作较少的患儿，可不予抗癫痫药物治疗，对于短期内发作较多患儿，应予抗癫痫药物治疗，首选钠离子通道阻滞剂如奥卡西平、卡马西平，其它抗癫痫药如丙戊酸钠、左乙拉西坦、托吡酯等对部分患儿也有效，一般药物治疗 1～2年无发作，可逐渐减停抗癫痫药。良性婴儿癫痫预后良好，患儿智力体力发育正常，绝大多数患儿在2岁前发作停止，少数3岁前发作停止［6,9,15］。但有极少数良性婴儿癫痫患者在青春期或成年期再次出现癫痫发作［16］，所以对于本病患者长期随访是非常重要的。综上所述，良性婴儿癫痫是起病于婴儿期的家族性或散发性年龄自限性癫痫综合征，临床表型具有高度同一性，其起病年龄、发作特征、发作频率、良性病程以及治疗预后与其他婴儿期局灶性癫痫有明显不同，但其遗传背景具有显著异质性，PRRT2基因是主要致病基因。参 考 文 献［1］ Eija Gaily,Markus Lommi,Risto Lapatto,et al. 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